萨诺斯用无限宝石与手套（英语：The Infinity Gauntlet）消灭宇宙一半生命之后[注 5]的23天内，地球各处逐渐分崩离析，卡萝·丹佛斯22年来首次回归地球支援[注 6]，首先将身在宇宙漂流的东尼·史塔克和涅布拉接回地球，跟剩馀的复仇者史提芬·罗杰斯、布鲁斯·班纳、索尔、娜塔莎·罗曼诺夫、詹姆斯·罗德以及火箭浣熊团聚。对打败仗极自责的史提芬一行人追踪萨诺斯至他的藏身星球，原计划是夺回所有宝石再让被消灭的半数生命复活。但当他们在星球上制伏萨诺斯时，却发现他早已将六颗宝石全部摧毁以防遭人逆转局势，索尔盛怒之下将萨诺斯直接斩首，让复仇者无功而返。
五年后，幸存者勉强继续生活，受困于量子领域（英语：Quantum realm）的史考特·朗恩[注 7]无意间返回现实，回家后发现女儿凯西已长大，由此得知现实已过五年，但自己只受困五小时。他跑到复仇者总部找上史提芬和娜塔莎，靠自己的经历推论出量子领域可容许时间旅行，能让他们回到过去获取六颗宝石。三人去找隐居世外的东尼求助，他五年来跟小辣椒·波兹结为夫妇并育有五岁女儿摩根（英语：Morgan Stark）。东尼起初并不愿帮忙，但受责任感驱使以及小辣椒的鼓励而决定重装上阵。班纳靠实验将自己变成半人半浩克形象，与其他伙伴共同建造时间机器，他同时指出时间旅行并不会对现在造成“影响”[注 8]。罗德和涅布拉随即归队，班纳陪火箭来到幸存的阿斯嘉居民在挪威滕斯贝格建立的村庄，说服五年来身心消沉、终日酗酒而变胖的索尔归队。另一方面，娜塔莎在日本东京找到克林特·巴顿，他自从家人集体灰飞烟灭后就此变成一位无情的“浪人”。
众复仇者汇聚后开始实行“时间拦劫”（Time Heist），用量子隧道分别到不同的时间和地点寻找宝石。东尼、史提芬、史考特和班纳回到2012年的纽约市[注 9]，班纳到至圣所（英语：Sanctum Sanctorum）向至尊魔法师古一借到时间宝石，而史提芬获取镶著心灵宝石的权杖；但唯独东尼和史考特窃取装有空间宝石的宇宙魔方（英语：Cosmic Cube）时失手，导致魔方被当时的洛基趁机偷走并脱逃[注 10]。史提芬和东尼只好又前往1970年，潜入由神盾局管制的纽泽西州军事基地取得魔方以及汉克·皮姆的实验室里的皮姆粒子作为返程燃料。东尼意外撞见当时年轻的父亲霍华·史塔克，便隐藏身份跟父亲进行久违谈心，而史提芬则碰巧闯进佩姬·卡特的办公室，却只能隔著玻璃看著她。索尔和火箭回到2013年的阿斯嘉（英语：Asgard (comics)）[注 11]，从珍·佛斯特体内抽取出含有现实宝石的乙太。索尔被母亲芙瑞嘉（英语：Frigga (comics)）识破身份，受到她指导而重新振作，索尔走前还将当时的雷神之锤（英语：Mjolnir (comics)）一并带走。
涅布拉、罗德、娜塔莎和巴顿到2014年的莫拉格[注 12]，首先抢在彼得·奎尔之前得到力量宝石，然而涅布拉的机械神经系统却跟2014年时的自己产生连结，因此被当时的萨诺斯发现行踪。撤退时唯一留下的涅布拉直接被俘虏，遭受过去的自己和葛摩菈拷问，萨诺斯从她的记忆录像得知自己未来的结果，决定吸取这段“教训”，因此派遣2014年的涅布拉冒充2023年的她自己前往未来。娜塔莎和巴顿来到灵魂宝石所在的佛米尔星（英语：List of planets in Marvel Comics#Vormir），从负责看守宝石的红骷髅口中得知必须牺牲一人。娜塔莎为了让巴顿能再度跟家人团聚，最后自愿跳下悬崖牺牲自己好让巴顿获得宝石。众人相继完成使命后回到现今，发誓绝不会让娜塔莎白白牺牲。东尼制造出能镶嵌六颗宝石的奈米手套，再由能承受强大伽玛射线的班纳戴上勉力响指（英语：Finger snapping）成功将五年前所有被消灭的半数生命复活。
但这时，2014年的涅布拉偷偷启动量子隧道，将过去的萨诺斯连同整艘战舰带到现今。战舰开火将总部炸毁，众人在爆炸中失散及负伤，巴顿拿著手套在地下通道躲避萨诺斯的追兵，最后被2014年的涅布拉拦住。直到良心未泯的葛摩菈释放现今的涅布拉来到两人面前制止，由于2014年的涅布拉不听劝阻，姐妹俩只能联手枪杀她。萨诺斯降临在废墟中，声言他这次会用宝石彻底摧毁整个宇宙，再建立一片以他为首的全新宇宙以绝后患。东尼、索尔以及举起雷神之锤的史提芬联手对敌，但萨诺斯依然以一敌三占上风，还释出足以将地球屠戮殆尽的外星军队。
孤掌难鸣之际，所有刚复活的复仇者成员、魔法师、星际异攻队、瓦干达军队、破坏者军团以及阿斯嘉军队等其他英雄们，集体被史传奇用传送门带至这片战场。复仇者联盟再度集结，万众一心抗击敌人，卡萝随后也赶回地球支援，并一击摧毁萨诺斯的战舰。但萨诺斯只身击退所有阻拦他的英雄后抢回手套，刚准备对宇宙发动致命一击，却被东尼偷偷将所有宝石转移至自己的动力服手套上，以自己的意志打了响指。束手无策的萨诺斯跟著自己所有军队一并化为灰烬，而此举也令东尼遭强烈伽玛射线伤害，他在身边的伙伴及家人的陪伴下安详地离世。
在东尼的葬礼上，小辣椒和摩根母女、全体复仇者、东尼的旧友全部出席送别他最后一程。随著地球慢慢恢复秩序，所有人分别返回各自的新生活中。索尔任命瓦尔基丽为新的阿斯嘉领袖，自己则加入星际异攻队前往宇宙展开全新的旅程[注 13]，而奎尔则准备去找寻战争过后独自离开的葛摩菈[注 14]。史提芬决定独自回到过去将六颗宝石以及雷神之锤物归原位，但进入量子隧道后却一直没回来。而巴奇和山姆此时发现年老的史提芬正坐在湖边，史提芬表示自己经过深思熟虑后决定留在过去回到佩姬身边，安享人生直到现在才回来跟他们会合。史提芬最后将自己的盾牌传给山姆，让他接任自己的使命[注 15]。